Перша група добровольців була спрямована на придушення фашистського десанту, висадженого під Білою Церквою.
Директор інституту В. В. Блінов був мобілізований 16 липня і служив начальником штабу 695-го батальйону аеродромного будівництва. Обов’язки директора вишу й робітфаку виконував його помічник із навчальної і наукової роботи В. А. Трубін.
Наприкінці липня розпочалася масова мобілізація студентів. До середини вересня студенти всіх факультетів, переважно старших курсів, та випускники — молоді інженери, пішли на фронт (всього 200 осіб). Загалом до лав армії приєдналися 280 студентів і співробітників інституту.
Незважаючи на воєнний час у Харківському інженерно-будівельному інституті тривало навчання, а в липні відновилися заняття для студентів п’ятого курсу, у серпні — для другого й четвертого курсів, не зайнятих у виробничій практиці, а з 1 вересня повинні були долучитися до навчання першокурсники і студенти, зайняті на виробничій практиці.
Телеграфним розпорядженням Наркомату вугільної промисловості скасовувалося надання відпусток професорсько-викладацькому персоналу, робітникам та службовцям до особливого розпорядження. Протягом двох місяців (липень-серпень) увесь викладацький і студентський колектив проходив навчання із техніки протиповітряної оборони, користування засобами протихімічного захисту, боротьби з пожежами й запалювальними авіабомбами, першої допомоги при пораненнях.
Для безпеки колективу дирекція інституту обладнала бомбосховище і три пожежні пости, на горищах будівлі вишу було встановлено вогнегасники, ящики з піском.
Кафедри, які не мали повного академічного навантаження, а також нечисленні за своїм складом, об’єднувалися з більшими. У зв’язку зі зменшенням обсягу робіт інституту та скороченням штатів звільняли від займаних посад у ХІБІ викладачів, навчально-допоміжний персонал, ліквідовували лабораторії, науково-дослідні станції в Києві й Нікополі, закривали науково-дослідні теми, робітфак.
Наказом по інституту № 120 від 24 липня будівлю ХІБІ передали військовому шпиталю. Виш було переведено із просп. Леніна, 12 в аудиторний корпус Харківського електротехнічного інституту на вул. Фрунзе, 21 (нині — електротехнічний корпус НТУ «ХПІ»).
Перевезення устаткування ХІБІ, ремонтно-будівельні роботи у шпиталі, прийом перших поранених, чергування в палатах, читання й самодіяльні виступи — все це забезпечували студенти. Не призвані в армію архітектори й будівельники брали участь у роботах зі спорудження оборонних рубежів і маскування найважливіших об’єктів міста.
У 1941 р. в обороні Харкова брав участь доцент кафедри архітектурного проектування Є. А. Лимар. Він керував маскуванням Харківського залізничного вузла. Не випадково саме йому було доручено це відповідальне завдання: він — автор проектів вокзалів у Залютіно, Шебекіно, вокзалу дитячої залізниці «Парк» у Харкові, а після війни за його проектом було відновлено будинок зруйнованого Південного вокзалу.
Більше половини складу інституту 20 серпня виїхало на роботи в район Зачепилівки — для створення оборонних споруд навколо Харкова. Пізніше до них приєдналися студенти з інших вишів. Працювали від зорі до зорі. У зв’язку з посиленим бомбуванням і безперервним кулеметним обстрілом із повітря загін Харківського інженерно-будівельного інституту був відправлений у Харків. Активну участь у цих роботах взяли І. Г. Габай, С. Браїловський, Л. І. Шингарьов.
1 вересня 13 осіб із професорсько-викладацького складу інституту були відряджені на місяць до Управління спецробіт Наркомату вугільної промисловості. Серед них — професори О. І. Неровецький, Я. В. Столяров, Б. Г. Шварцбург, М. С. Черкасов; доценти О. Ю. Лейбфрейд, А. Д. Матвієнко, викладачі П. А. Школьний, В. Г. Лукін, І. Ф. Педащенко. Ще 12 інженерно-технічних працівників мобілізували в четверте Управління оборонних робіт НКВС СРСР. П. А. Школьний був направлений на спецроботи в район Запоріжжя на будівництво зміцнень, де керував будівництвом вогневих залізобетонних точок. На ритті окопів під Дніпропетровськом у складі народного ополчення перебував завідувач кафедри фізичної підготовки М. С. Клещенко. Повернулися додому вони вже до окупованого німцями Харкова.
Наказом № 140-а від 15 серпня у зв’язку зі зменшенням обсягу академічного навантаження кафедр із 1 вересня звільнялися від роботи 22 викладачі. Серед них — професор архітектури, заслужений діяч мистецтв УРСР О. М. Бекетов, доценти І. С. Хазановський, Є. А. Лимар, М. С. Луцький, Б. Ф. Троупянський, Т. І. Куцин, асист. В. І. Шиф та ін.
У середині вересня 1941 р. німецькі війська увійшли в межі Харківської області, і в Харкові розпочалася загальна евакуація. В інституті з 10 вересня тривала підготовка майна до евакуації. Передбачалося, що діяльність ХІБІ відновиться у східних районах країни.
Іван Олександрович Ігнаткін, випускник 1932 р., асистент, декан архітектурного факультету (1933), у своїх спогадах писав про те, що коли нависла загроза вторгнення німців у Харків, були дані суворі директиви спалити архіви. Так тоді чинили всі установи. Спалювалися особисті справи, листування, звіти про науково-дослідні роботи, документи, які могли б розповісти про події з моменту заснування установ до 40-х років і людей, що працювали в них. Імовірно, більша частина архівних документів ХІБІ також була знищена.
В останньому наказі про припинення діяльності вишу № 166 від 20 вересня зазначалося: «У зв’язку із тимчасовим припиненням роботи ХІБІ управлінню справами інституту видати всім співробітникам і професорсько-викладацькому персоналу трудові книжки». У зв’язку з евакуацією від роботи тимчасово звільнявся весь склад інституту за винятком невеликої евакуаційної групи викладачів і співробітників.
Найцінніше устаткування інституту 11 жовтня було відправлено до Караганди (Казахська РСР). Пізніше професор О. Г. Молокін виїхав до Пензи з метою пошуку відповідного приміщення для відновлення діяльності інституту, але про долю вишу дізнався лише в кінці року, прибувши до Ташкента.
Після запеклих боїв 24 жовтня у Харків увійшли німці, і почалася довга, 641-денна окупація. Голод, масові знищення мирних жителів, вивезення до Німеччини сотні тисяч юнаків і дівчат — такими були будні того страшного періоду. Аби паралізувати волю мирного населення у перші дні окупанти повісили на балконах вулиці Лібкнехта (сучасна Сумська) й інших головних вулиць 116 осіб. Більше 15 тис. харків’ян померли від голоду. У січні 1942 р. жертвами німецького геноциду стали євреї, розстріляні у Дробицькому яру.
На окупованій території залишилися ті, хто не зміг евакуюватися із різних причин: професори О. М. Бекетов, Ф. О. Беляков, О. О. Кокель, О. К. Симонов, декан санітарно-технічного факультету М. І. Кондратьєв, доценти Є. А. Лимар, М. С. Луцький, Т. І. Куцин, М. Г. Папін, М. Н. Петлін, Д. Р. Торубаров, Б. Ф. Троупянський, І. С. Хазановський, М. С. Черкасов, В. І. Шиф, П. А. Школьний, викладачі М. С. Клещенко, А. І. Крутько й інші. Щоб вижити в цей голодний час, багато хто обмінював свої речі на продукти харчування. Завдяки цьому вижили М. С. Клещенко, П. А. Школьний, М. І. Кондратьєв.
Долі багатьох із них стали трагічними. У листопаді помер від нервового виснаження й недоїдання професор О. М. Бекетов, наприкінці року був розстріляний доцент В. І. Шиф.